Le théologien luthérien est né en Alsace et a fait ses études de théologie à Strasbourg, ainsi que dans plusieurs universités allemandes. En 1866, il est nommé vicaire, puis pasteur de la paroisse des Billettes à Paris. En 1877, il devient directeur du séminaire de la nouvelle Faculté de théologie de Paris dont il est l'un des fondateurs. Il y enseigne la langue allemande et la théologie. En 1882, il est nommé professeur de dogmatique luthérienne et devient en 1901 doyen de cette Faculté.

Il se détache progressivement de l'orthodoxie luthérienne et devient, aux côtés d'Auguste Sabatier, le chef de l'école symbolo-fidéiste, dont il expose la thèse centrale dans Réflexions sur l'Évangile du Salut (1879) : « la foi est la condition unique, mais aussi la condition absolue du salut ». Il s'écarte ainsi des évangéliques étroits qu'il soupçonne d'avoir un penchant pour le salut par les croyances, mais aussi des libéraux qu'il voit comme prêchant le salut par l'amour de Dieu et du prochain. Il défend « le salut par la foi, indépendamment des croyances », les croyances n'étant qu'un « moyen pédagogique de premier ordre ». Pour Ménégoz, le discours religieux est relatif à un temps, et même à un état psychologique de l'individu. De ce fait, la formulation des croyances, et notamment les confessions de foi très détaillées, ne sont pas d'une importance capitale.

Cette conception, teintée de piétisme et de subjectivisme, est soupçonnée par ses adversaires - malgré ses dénégations - de tenir la doctrine pour indifférente ; elle lui vaudra de vives attaques et un blâme de la Conférence pastorale luthérienne de Paris.

Mais la pensée de Ménégoz a une grande efficacité pratique : elle est bien adaptée aux préoccupations des pasteurs de paroisse qui veulent fonder sur une base solide leur refus d'attacher une trop grande importance aux débats entre théologiens. De plus, ses idées expriment un certain retour aux sources de la Réforme, d'où son influence sur le corps pastoral et les fidèles.