Dès le début du XVI^e siècle, les doctrines de la Réforme ont atteint Montpellier, en particulier dans les milieux médicaux. Une église est constituée en 1560.

Des luttes armées opposent catholiques et protestants, des édifices religieux sont détruits, la cathédrale Saint-Pierre subit des dommages, mais la Saint-Barhtélemy (1572) ne fait aucune victime.

Place de sûreté protestante dès 1577, Louis XIII s'en empare en 1622 et y confirme les clauses religieuses de l'Édit de Nantes.

De 1624 à 1627 l'actuel lycée est construit pour servir de caserne, puis de prison pour les protestants. Claude Brousson en 1698 et Pierre Durand en 1732 sont exécutés sur l'actuelle Esplanade.

À l'emplacement de la préfecture s'élevait le Grand Temple, bâti en 1583, démoli en 1682.

L'arc de triomphe du Peyrou, construit à la gloire de Louis XIV de 1691 à 1693 célèbre la destruction de l'hérésie.

Au milieu du XVIII^e siècle, les cultes sont tolérés et célébrés au mas de Merle. De 1772 à 1792 l'officiant est le pasteur Jacques-Antoine Rabaut-Pomier, second fils de Paul Rabaut.

Après la Révolution, les Réformés acquièrent en 1803 l'ancienne chapelle des Cordeliers de l'Observance (aujourd'hui salle de spectacles rue de Verdun) qu'ils transforment en temple.

À l'ouest de Montpellier existent depuis le XVI^e siècle des communautés réformées à Pignans, Cournonterral, Cournonsec, Montbazin, Villeveyrac, Montagnac, Béziers regroupaient 450 fidèles au XVII^e siècle et, plus au nord, Bédarieux et Faugères constituaient des communautés protestantes isolées.

À Saint-Pons, la Révocation est appliquée avec douceur par l'évêque du diocèse. Dans tout l'arrière-pays, l'avocat Cambolive soutient la foi protestante après la destruction du temple de Montpellier. Il est condamné aux galères puis sa condamnation est commuée en bannissement.

À Sète, en 1710, débarquèrent les troupes étrangères venues apporter leur soutien aux camisards, et si attendu par eux. Elles tinrent quatre jours avant de rembarquer, après avoir semé la panique entre Sète et Agde.

En 1802, sur les 18 000 protestants du colloque de Montpellier, il en reste encore 13 000 dans l'Hérault, dont 3 000 à Ganges, 2 500 à Marsillargues et Lunel.

Le Roussillon est resté très fermé à la Réforme. À Perpignan se trouve le seul lieu de mémoire protestant, le Castillet, où sont enfermés des huguenots à la Révocation.