Le moine dominicain Savonarole (1452-1498) par son action à Florence précède, dans une certaine mesure, Luther : austérité des moeurs religieuses, suppression des images dans les lieux de culte ; mais son influence reste passagère, le dominicain finissant sur le bûcher.
Au XVIe siècle, les idées de la Réforme se diffusent. On voit surgir de nombreux mouvements qui se réclament tous de la culture humaniste et dont le plus vigoureux est le spiritualisme, animé par Juan de Valdès, espagnol exilé en Italie. Venise est « la porte de la Réforme » et l'université de Padoue, toute proche, devient le centre culturel le plus important, favorable au dialogue entre les différentes familles de pensée religieuse.
Dans le duché de Ferrare, Renée, fille de Louis XII, et élève de Lefèvre d'Etaples, épouse le duc Hercule d'Este, qui a adhéré à la Réforme : elle accueille Clément Marot, puis Calvin lui-même, juste avant son retour à Genève. Mais la protection qu'elle accorde aux réformés lui vaut d'être accusée d'hérésie et de comparaître devant le tribunal de l'Inquisition. A la mort du duc, elle revient en France.
Sous les coups répétés de l'Inquisition, puis complètement éradiquée à la suite du concile de Trente (1545-1563), la Réforme disparaît d'Italie au début du XVIIe siècle. Pour certains, notamment de nombreux habitants de Lucques, cela signifie une émigration vers Genève, les cantons suisses, ou l'Allemagne.
Les vallées du Piémont, situées à l'ouest de Turin, dites « vallées vaudoises » (nom donné par référence au pré-réformateur Pierre Valdo), sont une exception. Elles ont obtenu de leur souverain, le duc Emmanuel-Philibert de Savoie la liberté de pratiquer publiquement un culte différent de celui de leur prince et de la majorité de la population (traité de Cavour, signé en juin 1561). A part ce cas singulier, la Réforme n'a pu s'installer de manière significative dans aucune partie de l'Italie.
